制藥裝備的驗證

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范版》關(guān)于第四章設(shè)備的要求摘抄如下：

第三十一條：設(shè)備設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

第三十二條：與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

第三十三條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。

第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。

第三十六條：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。

第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗證。對于驗證的信息可從國內(nèi)、國外相關(guān)資料信息獲得。

如：《制藥企業(yè)GMP管理實用指南》鄧海根主編，中國計量出版社出版；

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程》（國家藥品監(jiān)督局培訓(xùn)中心組織編寫）朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。

《藥品生產(chǎn)驗證指南》由國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社出版。

《藥品GMP文件化教程》李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版。

《無菌制藥工藝的驗證》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上海科學(xué)普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細介紹。與凍干機有關(guān)的驗證可參見對冷凍干燥工藝的驗證。

《制藥機械GMP技術(shù)（宣傳資料匯編）》由上海醫(yī)藥設(shè)計院，國家經(jīng)貿(mào)委制藥機械技術(shù)中心站出版式，傳遞國內(nèi)制藥機械GMP相關(guān)技術(shù)。

日美歐關(guān)于凍干藥品無菌要求的規(guī)定：

EU-GMP Annex1 9/’03改定

ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

凍干機驗證：

凍干機驗證步驟

在此主要介紹凍干機驗證的設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）四部分內(nèi)容以供參考。

1）設(shè)計確認(rèn)（DQ）：通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查。包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設(shè)計方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。

對于制藥設(shè)備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不可能全掌握，所以一般設(shè)計確認(rèn)采用兩種方式進行，一種對于特別熟悉的設(shè)備可將設(shè)計思想、理念、達到的標(biāo)準(zhǔn)要求、使用條件告知藥機廠，待設(shè)計好后由雙方對設(shè)備進行預(yù)確認(rèn)。另一種對不熟悉的設(shè)備可將使用條件，要求達到的性能指標(biāo)告知藥機廠，委托藥機廠設(shè)計確認(rèn)。   

設(shè)計凍干機時，首先要考慮到目的和要求，技術(shù)性能要有一定的先進性、滿足合同要求的各項指標(biāo)，從選材、設(shè)計結(jié)構(gòu)、各系統(tǒng)性能方面確認(rèn)是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP的要求。

2）安裝確認(rèn)（IQ）：主要是指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。

IQ1（作為藥機廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：在公司進行安裝確認(rèn)，確保機器各部件、系統(tǒng)按設(shè)計圖紙要求組裝,以達到設(shè)備的性能要求，保證設(shè)備調(diào)試運行正常。

IQ2（作為制藥廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：

凍干機所提供技術(shù)資料的核查，（如設(shè)備、儀表、材料的合格證書、設(shè)備總圖、操作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認(rèn)是否齊全，并根據(jù)所提供的資料對設(shè)備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。

設(shè)備的安裝檢查：設(shè)備的安裝位置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。

3）運行確認(rèn)（OQ）：為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)定要求而進行的各種運行試驗及文件化工作。

安裝確認(rèn)合格后再進行運行確認(rèn),按調(diào)試程序?qū)C器進行調(diào)試后,按凍干機操作規(guī)程操作確認(rèn)凍干機空載各項技術(shù)指標(biāo)能否達到設(shè)定要求的一系列活動。

4）性能確認(rèn)（PQ）：就生產(chǎn)工藝而言常指模擬生產(chǎn)試驗。

通過模擬生產(chǎn)考察凍干機運行的可靠性、主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性，證明凍干機是否達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。性能確認(rèn)時至少應(yīng)草擬好有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和批生產(chǎn)草案，按草案的要求操作設(shè)備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運行參數(shù)。

在我公司（藥機廠）凍干機通常用水代替制品進行zui大捕水量試驗。

在制藥廠根據(jù)產(chǎn)品的特點設(shè)計工藝運行條件，所用原料多數(shù)情況下可用替代品替代，且模擬生產(chǎn)至少應(yīng)重復(fù)三次。但對于已使用過同類凍干機，且凍干機運行較穩(wěn)定，人員已有一定同類設(shè)備實際運行經(jīng)驗的生產(chǎn)線，也可跳過模擬生產(chǎn)，直接進行試生產(chǎn)。

5）產(chǎn)品驗證（PV）：指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多樣品，包括半成品及環(huán)境監(jiān)控（必要時）的樣品，并需對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進行加速穩(wěn)定性考察試驗。

除以上提到的驗證內(nèi)容外，凍干機還有一些要求更加詳盡的驗證內(nèi)容：如對凍干機滅菌效果的驗證；在位清洗驗證；氣體過濾器性能驗證；控制程序驗證；凍干曲線驗證等等，有關(guān)內(nèi)容可參見相關(guān)資料。